Medin Blog nasce con l’obiettivo di incoraggiare la divulgazione scientifica, all’interno di uno spazio digitale dinamico ed interattivo.
Una maggiore comprensione e consapevolezza può aiutare ad orientarsi nelle scelte di carattere sanitario, oltre ad essere un valido incentivo al sostegno dell’innovazione scientifica.

RAZIONALE:

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce nell’Infertilità un problema di salute pubblica globale. Si tratta di una condizione che interessa circa il 15% della popolazione mondiale, di cui circa la metà dei casi è riconducibile al sesso maschile ^[1]. Questo preoccupante calo della fertilità maschile è dovuto a una progressiva diminuzione della concentrazione di spermatozoi nel liquido seminale, che nella popolazione di Nord America, Europa, Australia e Nuova Zelanda dal 1973 in poi, è diminuita con una media dell’1,4%/anno, con un calo complessivo che ha superato il 50-60% ^[2]. Al calo del numero totale e della concentrazione degli spermatozoi si associano spesso anche un peggioramento generale della qualità spermatica (motilità e morfologia) e altre disfunzioni della sfera sessuale maschile come l’incapacità di raggiungere e mantenere l’erezione e la ridotta capacità di eiaculare durante l’orgasmo.

Questi dati suggeriscono un forte calo della salute riproduttiva maschile, con implicazioni cruciali per la riproduzione umana e la perpetuazione della specie. È quindi urgente una ricerca volta a svelare le cause e le implicazioni di questo declino, oltre che le possibili soluzioni. 

Lo studio dei fattori modificabili che influenzano la fertilità, come la dieta, lo stress, il tabagismo, l’uso/abuso di alcol e droghe è di grande importanza clinica per comprendere il problema. In effetti, i risultati di diversi studi osservazionali suggeriscono che l’adozione di uno stile di vita sano e l’assunzione di determinati nutrienti sia attraverso la dieta sia in forma concentrata con la supplementazione possano migliorare i parametri di qualità dello sperma maschile e le prestazioni sessuali dell’uomo, esercitando effetti benefici sulla fertilità in generale ^[3].

L’Arginina è un nutriente utilizzato da diversi anni con finalità ergogeniche per migliorare la funzione sessuale maschile e i parametri seminali ^[4-7]. Quest’aminoacido rappresenta il substrato per l’enzima Ossido Nitrico Sintasi (NO sintasi) il cui ruolo è quello di convertire l’L-Arginina in L-Citrullina producendo come intermedio di reazione l’Ossido Nitrico (NO), un metabolita gassoso che causa vasodilatazione e migliora la funzione vascolare. Partendo da questo presupposto metabolico l’L-Arginina è stata impiegata per il trattamento dell’infertilità maschile alla dose di 16 g/die e per il trattamento della disfunzione sessuale maschile alla dose di 2,5-3 g/die ^[8]. L’alto dosaggio richiesto si rende necessario dal momento che la molecola è caratterizzata da un’emivita molto breve (circa 1h) e da una bassissima biodisponibilità (<1% della dose somministrata). La somministrazione orale di Arginina è difatti ostacolata dall’esteso metabolismo a cui è sottoposta la molecola ^[9]. Le Arginasi presenti a livello epatico espongono la quota di arginina assunta ad un importante effetto di primo passaggio che ne riduce in maniera significativa la quota disponibile per l’assorbimento. Inoltre, la generosa presenza di Arginasi a livello plasmatico, riduce ulteriormente la quota di Arginina disponibile a livello sistemico per la sintesi di NO. Inoltre, un dosaggio giornaliero così elevato, non è compliante per il paziente, sia che l’attivo venga somministrato in compresse che in polvere, oltre a causare diversi problemi a livello gastro-intestinale, con il risultato che col tempo, il paziente abbandoni la terapia.

 Un’alternativa più che valida per superare i limiti dell’L-Arginina si basa sull’impiego dell’L-Citrullina. A differenza dell’Arginina, l’amminoacido L-citrullina non è soggetto a queste forme di eliminazione sistemica e pre-sistemica, al punto che la sua somministrazione aumenta in modo dose-dipendente sia i livelli plasmatici di Arginina che quelli di Ossido Nitrico ^[9]. L’efficacia della Citrullina nel trattamento della disfunzione erettile è stata testata su modelli animali e in alcuni studi clinici preliminari sull’uomo, con risultati incoraggianti ^[10,11].

Uno studio clinico italiano del 2017 ha dimostrato come il trattamento per 1 mese con 1,5 g/die di L-Citrullina ha comportato un miglioramento del punteggio di durezza dell’erezione (Hardness Score) e del numero medio di rapporti mensili in maschi adulti affetti da disfunzione erettile lieve (Hardness score = 3). Inoltre, nessuno dei partecipanti ha registrato eventi avversi e tutti i soggetti trattati con L-citrullina hanno espresso un alto grado di soddisfazione rispetto al trattamento stesso. Gli autori dello studio hanno quindi concluso che, sebbene meno efficace dei classici farmaci inibitori della fosfodiesterasi 5, almeno nel breve termine, la Citrullina è sicura e psicologicamente ben accettata dai pazienti. Il suo ruolo nel trattamento della disfunzione erettile e di altre affezioni della sfera sessuale maschile merita dunque ulteriori ricerche ^[10].

Lo stress ossidativo è uno dei principali fattori che favoriscono l’instaurarsi di condizioni di ridotta fertilità. Gli spermatozoi sono particolarmente suscettibili al danno ossidativo dal momento che le loro membrane plasmatiche sono ricche di acidi grassi polinsaturi e hanno basse concentrazioni di enzimi ad azione antiossidante. Si ritiene infatti che circa il 30-80% dei casi di sub-fertilità maschile sia dovuto agli effetti dannosi provocati dai ROS a carico degli spermatozoi e al conseguente impatto negativo sui parametri seminali ^[12].

La Betaina è una metilammina naturale che agisce come un donatore di gruppi metile (-CH₃) per convertire l’Omocisteina, molecola tossica per l’organismo, in Metionina. Diversi studi hanno suggerito che la Betaina, in virtù del suo potere antiossidante e detossificante, può avere un ruolo importante nel mantenimento della fertilità maschile ^[13-16].

Infine, anche il livello di stress percepito può influire negativamente sulla qualità spermatica e sulle prestazioni sessuali in generale. Diversi studi hanno mostrato come lo stress influenzi l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), portando ad una diminuzione della secrezione di Testosterone dalle cellule di Leydig e ad un aumento del rilascio di Cortisolo. Queste variazioni anomale dei livelli ormonali causano l’inibizione del processo di spermatogenesi con gravi ripercussioni anche sulla motilità e sulla morfologia cellulare ^[17,18]. La supplementazione di Fosfatidilserina (PS), di cui la Fosfoserina è il principale precursore biologico, si è dimostrata utile nel migliorare la risposta endocrina allo stress ^[19,20] grazie al suo effetto antagonista nei confronti del Cortisolo: la PS inibisce il rilascio ipotalamico dell’ACTH e di conseguenza la sintesi di cortisolo, portando ad una normalizzazione della T/C Ratio (testosterone/cortisol ratio) ^[19], con ripercussioni positive tanto sui parametri seminali quanto sul tono dell’umore in generale ^[21].

SCOPO DELLO STUDIO:

Lo scopo del presente studio osservazionale è stato quello di valutare se, in pazienti maschi adulti con alterazioni della qualità spermatica, la somministrazione di una combinazione di L-Citrullina, Betaina e Fosfoserina (FASTIGOR^® – Minerva Medica Srl) da sola o in associazione con altri micronutrienti (L-Arginina, Vitamina C, L-Citrullina, Carnitina, Astaxantina, Coenzima Q₁₀, Vitamina E, Zinco, Vitamina B₆, Acido Folico, Selenio e Vitamina B₁₂) sia in grado di migliorare i parametri seminali  con particolare riferimento al numero totale di spermatozoi, alla motilità e alla morfologia.

PAZIENTI E METODI:

Lo studio è stato condotto su 30 maschi adulti di età compresa tra i 21 e i 40 anni. All’arruolamento (T0) tutti i partecipanti presentavano un’alterazione in uno o più parametri dello spermiogramma.

Dopo la prima visita, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi:

– Gruppo A: ha ricevuto solo la specialità nutraceutica FASTIGOR^® alla dose di 2 stick/die per un periodo di 3 mesi

– Gruppo B: ha ricevuto il FASTIGOR^® alla dose di 1 stick/die più un’altra specialità nutraceutica a base di L-Arginina, Vitamina C, L-Citrullina, Carnitina, Astaxantina, Coenzima Q₁₀, Vitamina E, Zinco, Vitamina B₆, Acido Folico, Selenio e Vitamina B₁₂ alla dose di 1 bustina/die per un periodo di 3 mesi.

RISULTATI:

Al termine del periodo di osservazione (T3), tutti i pazienti del Gruppo A hanno riportato un aumento significativo della concentrazione di spermatozoi nell’eiaculato; nel 26% di questi, il trattamento con FASTIGOR® è riuscito a correggere la condizione di oligospermia di partenza (Figura 1). Risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche in riferimento alla motilità progressiva e alla morfologia, dimostrando un miglioramento complessivo della qualità dello sperma (Figura 2). Nel Gruppo B, ad eccezione del parametro relativo alla morfologia, non si sono registrati miglioramenti significativi rispetto ai valori basali (Figura 3), dimostrando come gli effetti benefici registrati siano imputabili in larga parte all’associazione L-Citrullina, Betaina e Fosfoserina (FATIGOR^®).

CONCLUSIONI:

Questo studio preliminare conclude che l’associazione L-citrullina, Betaina e Fosfoserina può modulare beneficamente i parametri di qualità dello sperma e influenzare la fertilità maschile. La scarsità di studi scientifici che hanno testato integratori simili in tali condizioni e le ridotte dimensioni del campione impongono ulteriori ricerche. In futuro sono necessari più RCT con campioni più grandi e criteri di inclusione/esclusione ben definiti per testare come questi nutrienti influiscano sui parametri spermatici e sulla fecondabilità in generale.

Dott. Omero Simone  – Specialista in Urologia

BIBLIOGRAFIA

1. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. Geneva: World Health Organization; 2010.
2. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, Mendiola J, Weksler-Derri D, Mindlis I, Pinotti R, Swan SH. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis. Hum Reprod Update. 2017 Nov 1;23(6):646-659.
3. Salas-Huetos A, Bulló M, Salas-Salvadó J. Dietary patterns, foods and nutrients in male fertility parameters and fecundability: a systematic review of observational studies. Hum Reprod Update. 2017 Jul 1;23(4):371-389.
4. Stanislavov R, Rohdewald P. Sperm quality in men is improved by supplementation with a combination of L-arginine, L-citrullin, roburins and Pycnogenol®. Minerva Urol Nefrol. 2014 Dec;66(4):217-23. PMID: 25531191.
5. Jihad Manssor, Abdul Rahman; Al–Mahdawi, Zaid Mohammed Mubarak; Hadi, Azzawi Mustafa. The effect of L-Arginine of treatment for infertile men on semen parameters. Tikrit Journal of Pure Science, [S.l.], v. 24, n. 5, p. 1-4, sep. 2019. ISSN 2415-1726.
6. Koolwal A, Manohar J. S, Rao TSS, Koolwal GD. l-arginine and Erectile Dysfunction. Journal of Psychosexual Health. 2019;1(1):37-43.
7. Menafra D, de Angelis C, Garifalos F, Mazzella M, Galdiero G, Piscopo M, Castoro M, Verde N, Pivonello C, Simeoli C, Auriemma RS, Colao A, Pivonello R. Long-term high-dose L-arginine supplementation in patients with vasculogenic erectile dysfunction: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. J Endocrinol Invest. 2022 May;45(5):941-961.
8. Low doses of l-citrulline for treating diseases. WO2006002096A3
9. Schwedhelm E, Maas R, Freese R, Jung D, Lukacs Z, Jambrecina A, Spickler W, Schulze F, Böger RH. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1):51-9.
10. Urology. 2011 Jan;77(1):119-22. Oral L-citrulline supplementation improves erection hardness in men with mild erectile dysfunction. Cormio L, De Siati M, Lorusso F, Selvaggio O, Mirabella L, Sanguedolce F, Carrieri G.
11. Shirai M, Hiramatsu I, Aoki Y, Shimoyama H, Mizuno T, Nozaki T, Fukuhara S, Iwasa A, Kageyama S, Tsujimura A. Oral L-citrulline and Transresveratrol Supplementation Improves Erectile Function in Men With Phosphodiesterase 5 Inhibitors: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Pilot Study. Sex Med. 2018 Dec;6(4):291-296.
12. Canepa P, Dal Lago A, De Leo C, Gallo M, Rizzo C, Licata E, Anserini P, Rago R, Scaruffi P. Combined treatment with myo-inositol, alpha-lipoic acid, folic acid and vitamins significantly improves sperm parameters of sub-fertile men: a multi-centric study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Oct;22(20):7078-7085.
13. Kelly TL, Neaga OR, Schwahn BC, Rozen R, Trasler JM. Infertility in 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)-deficient male mice is partially alleviated by lifetime dietary betaine supplementation. Biol Reprod. 2005 Mar;72(3):667-77.
14. Slow S, Lever M, Chambers ST, George PM. Plasma dependent and independent accumulation of betaine in male and female rat tissues. Physiol Res. 2009;58(3):403-410.
15. Shadmehr S, Fatemi Tabatabaei SR, Hosseinifar S, Tabandeh MR, Amiri A. Attenuation of heat stress-induced spermatogenesis complications by betaine in mice. Theriogenology. 2018 Jan 15;106:117-126.
16. Alirezaei, M., Jelodar, G. & Ghayemi, Z. Antioxidant Defense of Betaine Against Oxidative Stress Induced by Ethanol in the Rat Testes. Int J Pept Res Ther 18, 239–247 (2012).
17. Nargund, V. Effects of psychological stress on male fertility. Nat Rev Urol 12, 373–382 (2015).
18. Bhongade MB, Prasad S, Jiloha RC, Ray PC, Mohapatra S, Koner BC. Effect of psychological stress on fertility hormones and seminal quality in male partners of infertile couples. Andrologia. 2015 Apr;47(3):336-42.
19. Starks MA, Starks SL, Kingsley M, Purpura M, Jäger R. The effects of phosphatidylserine on endocrine response to moderate intensity exercise. J Int Soc Sports Nutr. 2008 Jul 28;5:11.
20. Monteleone P, Maj M, Beinat L, Natale M, Kemali D. Blunting by chronic phosphatidylserine administration of the stress-induced activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in healthy men. Eur J Clin Pharmacol. 1992;42(4):385-8.
21. Benton D, Donohoe RT, Sillance B, Nabb S. The influence of phosphatidylserine supplementation on mood and heart rate when faced with an acute stressor. Nutr Neurosci. 2001;4(3):169-78.

Il riposo a letto e l’immobilizzazione sono trattamenti consolidati per la gestione di traumi e di patologie acute e croniche. Sebbene, l’allettamento sia importante per garantire il recupero funzionale, se prolungato oltremodo, può portare ad uno stato di disabilità ingravescente, causando problematiche anche più gravi del disturbo primario ^[1]. Tale condizione prende il nome di Sindrome ipocinetica da immobilizzazione prolungata e sta a definire quell’insieme di modificazioni patologiche a carico di organi ed apparati, che si manifesta come conseguenza di un periodo più o meno lungo di inattività muscolo- scheletrica. I malati cronici, i disabili e gli anziani sono i soggetti più a rischio ^[2]. Queste persone si trovano già di per sé in una condizione di fragilità, per cui qualsiasi ulteriore difficoltà creata dall’immobilizzazione, è causa di alterazioni funzionali importanti. Le strutture dell’apparato locomotore (muscoli, ossa e articolazioni) rappresentano il principale bersaglio della sindrome ipocinetica. L’effetto più evidente dell’immobilizzazione prolungata è la riduzione della massa (Ipotrofia) e della forza muscolare (Ipostenia): gli studi sugli effetti dell’immobilizzazione riportano una perdita della forza contrattile nell’ordine del 12% a settimana, il che significa che quasi la metà della normale forza muscolare viene persa nel giro di 3-5 settimane dall’immobilizzazione ^[3]. La ridotta performance muscolare determina poi nel soggetto il palesarsi di un senso di affaticamento cronico, che riduce ancora di più la motivazione del paziente al movimento, creando un circolo vizioso in cui “l’inattività genera inattività”. Anche il tessuto osseo risente degli effetti deleteri dell’allettamento prolungato: l’inattività fisica sottrae il tessuto osseo alla sua funzione di resistenza al carico, con conseguente riduzione dell’azione osteosintetica degli osteoblasti ed impoverimento della struttura e della massa ossea. L’osso va così incontro ad un progressivo processo osteopenico/osteoporotico che, se già presente (si veda gli anziani, specialmente le donne), assume dimensioni catastrofiche, causando fratture ossee, dolori, crolli vertebrali ecc ^[4]. Sul piano cardiovascolare, una delle complicanze più temibili dell’allettamento prolungato è la trombosi venosa profonda ^[1], una condizione caratterizzata da un’aumenta tendenza alla formazione di trombi, ovvero coaguli di sangue adesi alla parete vasale, che possono staccarsi, andare in circolo e ostruire una vena o un’arteria. Non vanno infine tralasciati gli aspetti neuropsicologici di un’immobilizzazione forzata: la deprivazione sensoriale indotta dall’immobilizzazione può aggravare ed accelerare i fenomeni involutivi cerebrali, favorendo lo scadimento cognitivo ^[5]. L’immobilizzazione forzata riduce inoltre la possibilità di relazione con il mondo esterno: la qualità delle relazioni interpersonali peggiora e il soggetto si percepisce dipendente e passivo. Questi sentimenti di designificazione e di passività emozionale possono facilmente sfociare nella comparsa di sintomi depressive maggiori ^[4,6,7]. Per la prevenzione e il recupero della sindrome da immobilizzazione è necessario incoraggiare il più possibile la precoce mobilizzazione del paziente, non appena le condizioni lo consentano ^[8-10]. Il paziente deve essere sollecitato dapprima alla postura seduta ed eretta, e successivamente al movimento ed alla ripresa delle consuete attività, eventualmente con il supporto di ausili speciali. La riabilitazione rappresenta difatti il momento fondamentale del trattamento della sindrome da immobilizzazione e ha come scopo il ripristino delle funzioni e la prevenzione dell’aggravamento della disabilità ^[8-10]. Per garantire un più veloce recupero funzionale è possibile associare alla terapia riabilitativa programmi di integrazione nutrizionale basati sull’impiego di sostanze naturali in grado di fornire al paziente un boost energetico esogeno, protezione cardio e cerebrovascolare e un supporto muscolare e cognitivo. La L-Citrullina, un amminoacido non essenziale isolato dal cocomero, grazie alla sua capacità di stimolare la sintesi di molecole ad alto contenuto energetico, attiva rapidamente il metabolismo basale del soggetto, migliorando le capacità di utilizzo delle scorte energetiche ^[11]. Inoltre, essendo il più potente precursore endogeno dell’Ossido Nitrico (NO), il principale segnale fisiologico per la dilatazione dei vasi sanguigni periferici, la L-Citrullina, è in grado di migliorare la perfusione ematica di cuore, muscoli e cervello, permettendo da un lato un miglioramento diretto delle capacità trofiche a sostengo del muscolo e contribuendo dall’altro a preservare la salute cardiovascolare, regolando la pressione arteriosa e svolgendo un’importante azione antiaggregante ^[12-14]. Difatti, oltre all’aspetto puramente energetico e muscolare, nella gestione del paziente lungodegente, riveste un ruolo importante anche il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare. Le probabilità che un paziente allettato possa incorrere in un evento trombotico sono maggiori in presenza di elevati livelli plasmatici di Omocisteina ^[15,16], un aminoacido solforato il cui accumulo nel sangue determina disfunzione endoteliale e difetti della coagulazione e che per questo motivo viene ad oggi riconosciuto come un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di patologie cardio e cerebrovascolari ^[17-19]. La Betaina, una sostanza naturale estratta dalla barbabietola da zucchero, metabolizzando l’Omocisteina in Metionina, è efficace nel tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche di Omocisteina, riducendo il rischio cardiovascolare del 5-10% ^[20-22]. La Betaina, inoltre, generando un effetto di risparmio sulle riserve endogene di S-Adenosilmetionina (SAMe), molecola endogena dalle note proprietà antidepressive, è utile nel trattamento degli stati depressivi che spesso si accompagnano alle condizioni di allettamento prolungato ^[23]. Anche la Fosfoserina, in quanto precursore biologico della Fosfatidilserina (PS), il fosfolipide più abbondante nella corteccia cerebrale dell’uomo ^[24], è comunemente considerata un “ricostituente” del Sistema Nervoso Centrale ^[25]. Integrazioni di Fosfoserina hanno difatti documentato effetti positivi sulla funzione cognitiva, migliorano le capacità mnemoniche, la concentrazione e l’apprendimento ^[26] e contrastando al contempo il decadimento cognitivo ^[27,28].

Concludendo, l’integrazione nutraceutica, associata ai programmi riabilitativi standard, può risultare un valido supporto alla gestione, spesso complessa, di questa tipologia di pazienti, velocizzando il recupero delle capacità motorie, cognitive e funzionali, senza aggravare il carico farmacologico giornaliero e senza il rischio di incorrere in spiacevoli effetti collaterali, anche sul lungo periodo.

Dott. Tommaso Valentino  – Specialista in Medicina Fisica e Riabilitazione

BIBLIOGRAFIA

1. Dittmer DK, Teasell R. Complications of immobilization and bed rest. Part 1: Musculoskeletal and cardiovascular complications. Can Fam Physician. 1993 Jun;39:1428-32, 1435-7.
2. Bonner CD. Rehabilitation instead of bedrest? Geriatrics 1969;24: 109-18.
3. Jiricka, M.K. (2008) Activity Tolerance and Fatigue – Pathophysiology: Concepts of Altered Health States, Eighth Edition: International Edition by Carol Mattson Porth
4. Nigam Y, Knight J, Jones A. Effects of bedrest 3: musculoskeletal and immune systems, skin and self-perception. Nurs Times. 2009 Jun 16;105(23):18-22.
5. Marusic U, Kavcic V, Pisot R, Goswami N. The Role of Enhanced Cognition to Counteract Detrimental Effects of Prolonged Bed Rest: Current Evidence and Perspectives. Front Physiol. 2019;9:1864. Published 2019 Jan 23.
6. Ishizaki Y, Fukuoka H, Katsura T, Nishimura Y, Kiriyama M, Higurashi M, Suzuki Y, Kawakubo K, Gunji A. Psychological effects of bed rest in young healthy subjects. Acta Physiol Scand Suppl. 1994;616:83-7.
7. Knight J, Nigam Y, Jones A. Effects of bedrest 2: gastrointestinal, endocrine, renal, reproductive and nervous systems. Nurs Times. 2009 Jun 9-15;105(22):24-7.
8. Hashem MD, Parker AM, Needham DM. Early Mobilization and Rehabilitation of Patients Who Are Critically Ill. Chest. 2016;150(3):722-731.
9. Burtin C., Clerckx B., Robbeets C. Early exercise in critically ill patients enhances short-term functional recovery. Crit Care Med. 2009;37(9):2499–2505.
10. Shari Parker, Robert Rollinson, Michael Gilad, Kate Holmes, Nicky Sygall, Steven Faux. The ravages of bed rest: rehabilitation after prolonged immobility. August 2008. Medicine Today 2008; 9(8): 36-44.
11. Aguayo E, Martínez-Sánchez A, Fernández- Lobato B, Alacid F. L-Citrulline: A Non-Essential Amino Acid with Important Roles in Human Health. Appl. Sci. 2021, 11, 3293.
12. Allerton TD, Proctor DN, Stephens JM, Dugas TR, Spielmann G, Irving BA. l-Citrulline Supplementation: Impact on Cardiometabolic Health. Nutrients. 2018;10(7):921. Published 2018 Jul 19.
13. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Modulation of platelet aggregation by an L-arginine- nitric oxide pathway. Trends Pharmacol Sci. 1991 Mar;12(3):87-8.
14. Bassenge E. Antiplatelet effects of endothelium-derived relaxing factor and nitric oxide donors. Eur Heart J. 1991 Nov;12 Suppl E:12-5.
15. Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (Suppl. I): I–9–I-16.
16. den Heijer M, Keijzer MB. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thrombosis. Clin Chem Lab Med 2001; 39:710–713
17. Ganguly P, Alam SF. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J. 2015; 14: 6.
18. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049–1057.
19. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J Jr, Hankey G, Yusuf S. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999; 131:363–375.
20. Olthof MR, van Vliet T, Boelsma E, Verhoef P. Low dose betaine supplementation leads to immediate and long-term lowering of plasma homocysteine in healthy men and women. J Nutr 2003;133:4135–8.
21. Steenge GR, Verhoef P, Katan MB. Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. J Nutr. 2003 May;133(5):1291-5.
22. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111–28.
23. Di Pierro F, Orsi R, Settembre R. Role of betaine in improving the antidepressant effect of S- adenosyl-methionine in patients with mild-to-moderate depression. J Multidiscip Healthc. 2015; 8: 39–45.
24. Svennerholm L. Distribution and fatty acid composition of normal human brain. J Lipid Res. 1968; 9:570–579.
25. Glade MJ, Smith K. Phosphatidylserine and the human brain. Nutrition. 2015 Jun;31(6):781-6. doi: 10.1016/j.nut.2014.10.014. Epub 2014 Nov 4.
26. T.H. Crook, J. Tinklenberg, J. Yesavage, W. Petrie, M.G. Nunzi, D.C. Massari. Effects of phosphatidylserine in age-associated memory impairment. Neurol. 1991, 41, 644-649.
27. T. Cenacchi, T. Bertolini, C. Farina, M.G. Fiori, G. Crepaldi et al Cognitive decline in the elderly: A double-blind, placebo-controlled multicenter study on the efficacy of phosphatidylserine administration. Aging Clin. Exp. Res. 1993, 5, 123-133.
28. Richter Y, Herzog Y, Lifshitz Y, Hayun R, Zchut S. The effect of soybean-derived phosphatidylserine on cognitive performance in elderly with subjective memory complaints: a pilot study. Clin Interv Aging. 2013;8:557-563.

La Sindrome del Dolore Pelvico Cronico (Chronic Pelvic Pain Syndrome, CPPS) è una sindrome clinica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un dolore localizzato in sede pelvica e/o perineale che si può irradiare fino alla regione lombare, all’inguine, alla regione pubica e sovrapubica, al sacro-coccige e alla radice delle cosce. Perché sia considerato tale, è necessario che il dolore, sia esso costante o intermittente, duri da almeno 6 mesi e che non siano presenti i meccanismi patogenetici tipici del dolore acuto ^[1]. Nella CPPS il dolore si presenta infatti sordo e mal definito (assumendo i connotati di dolore “neuropatico”) e risulta frequentemente associato a disturbi urinari, intestinali, sessuali e psicologici (ansia o depressione) ^[2]. Il sesso più colpito è quello femminile, con un rapporto donne/uomini di 10:1 e una prevalenza nella popolazione generale che può arrivare fino ad oltre il 20% ^[3]. Anche gli uomini possono essere interessati da questa patologia, spesso catalogata come prostatite cronica abatterica ^[4]. Dal punto di vista clinico è importante distinguere una fase precoce in cui i pazienti risultano sintomatici da meno di sei mesi ed una fase tardiva caratterizzata da un più duraturo esordio dei sintomi per i quali sia stata già praticata una prima linea terapeutica senza successo. Il protocollo diagnostico è finalizzato ad escludere le forme infettive (prostato-vescicoliti batteriche) e patologie ostruttive anatomiche o funzionali (Stenosi uretrali, adenoma prostatico, dissinergia del collo vescicale). È quindi indispensabile una accurata anamnesi ed un attento esame obiettivo per la valutazione di patologie prostatiche ed il tono della muscolatura pelvica (contrazione/rilasciamento, dolore localizzato). È indispensabile escludere infezioni batteriche. Un panel infettivologico completo in PCR su secreto prostatico esibisce una elevata sensibilità e specificità. L’iter diagnostico è completato da una valutazione ecografica vescico-prostatica ed una uroflussometria, mentre la RM pelvica sarà riservata ai pazienti con pregresso trauma. È consigliabile in questa fase l’uso di questionari validati (CPSI UPOINT) per un più accurato monitoraggio dei risultati della terapia. Controverso invece è il counselling psicologico in fase diagnostica, spesso interpretato dal paziente come una “preconcetta” diagnosi di instabilità psichica. In circa il 60% dei pazienti sottoposti all’iter diagnostico appena descritto non è possibile evidenziare patologie a sicuro impatto terapeutico (infezione/antibiotico terapia ostruzione alfa litico ) e quindi la strategia terapeutica è basata sull’esperienza del Clinico. Le cause descritte tuttavia non sono sempre sufficienti a soddisfare completamente il quesito diagnostico e infatti si stima che circa il 60% dei soggetti affetti da dolore pelvico cronico non trovi una soddisfacente spiegazione a questo disturbo ^[6]. Se la causa può essere differente, l’eziopatogenesi è tuttavia comune ed è da ricercarsi nell’ipertono involontario dei muscoli del pavimento pelvico, come risposta della pelvi ad insulti flogistici continui. Ripetuti episodi infiammatori a carico dell’area pelvica (es. cistiti ricorrenti/croniche, endometriosi, vulvodinia, etc.), causano difatti l’iperattivazione dei Mastociti, cellule del sistema immunitario che, in condizioni fisiologiche, ricoprono il delicato ruolo di “moderatori” della risposta infiammatoria dell’organismo ^[7]. Se sovrastimolato, tuttavia, il mastocita si trasforma da fondamentale presidio di difesa dell’organismo, in promotore e sostenitore del processo infiammatorio in atto, moltiplicando di migliaia di volte il proprio numero e incrementando il processo di degranulazione delle vescicole contenute al suo interno, con conseguente liberazione di una grande quantità di mediatori pro-infiammatori [8,9]. In sede pelvica si viene così a instaurare una vera e propria tempesta infiammatoria che, quando coinvolge le fibre nervose pelviche, si trasforma in Infiammazione neurogenica ^[10].

Quest’ultima rappresenta il presupposto per l’instaurarsi della cosiddetta “Neural Axial Central Sensitization” o Neurosensibilizzazione, una condizione per la quale il cervello “interpetra” in maniera amplificata e distorta gli stimoli nervosi provenienti dall’area pelvica, per cui:

• Stimoli che derivano da afferenze di natura sensitiva non dolorosa, sono percepiti come stimoli dolorosi (Allodinia);
• Lievi stimoli dolorosi vengono percepiti come dolore di forte intensità (Iperalgesia);
• Deboli stimoli propriocettivi generano sensazioni sgradevoli (Disestesia) ^[11].

Il trattamento della Sindrome Del Dolore Pelvico Cronico ha come obiettivo quello di migliorare la qualità della vita del paziente ^[12]. La terapia farmacologica classica segue lo schema delle “Three A’s”, ovvero Antibiotici, Alfa-bloccanti (farmaci con azione bloccante dei recettori α1-adrenergici in grado di rilasciare la muscolatura liscia) e Antinfiammatori (sia FANS che Cortisonici) ^[13,14]. Del tutto recentemente tale approccio terapeutico è stato sottoposto ad un’attenta revisione critica che ne ha meglio definito indicazioni e limiti. Il Gruppo PERG (Prostatitis expert reference group) ha analizzato l’efficacia e la safety dei farmaci in prima linea supportandone l’utilizzo ma con una serie di raccomandazioni. L’utilizzo degli inibitori alfa adrenergici va riservato a pazienti con sintomi da ostruzione ed uroflussometria patologica. Inoltre in assenza di risposta la terapia va sospesa entro max 4-6 settimane. È consigliabile l’uso di farmaci uro selettivi tipo Alfuzosina o Tamsulosina. Gli antibiotici vanno adoperati come prima linea terapeutica nelle fasi precoci della malattia per non più di 2 settimane ma cicli ripetuti non sono indicati in assenza di risposta e colture negative. Ed infine, la terapia con Fans o Corticosteriodi, va attentamente monitorata per gli effetti collaterali e non deve prolungarsi oltre le 4 settimane. È consigliato l’uso del Paracetamolo. Nel dolore neuropatico si ottengono ottimi risultati con gabapentinoidi (Pregabalin o Gapantin ), antidepressivi triciclici (Imipramina Amitriptilina ), o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (Duloxetina ). La compliance terapeutica è però molto bassa per gli effetti collaterali reali o presunti dal paziente da Psicofarmaci. In relazione a quanto esposto è evidente che la strategia terapeutica va “sartorializzata” tenendo conto deli sintomi prevalenti e della loro gravità. La strategia terapeutica del nostro Dipartimento si basa appunto sulla identificazione precisa dei sintomi in base al questionario UPOINT. Nei pazienti con ostruzione cervico-urtrale anche lieve ed associata ad alterazioni della muscolatura pelvica utilizziamo la triade alfa-litici + fisioterapia + integratori ad azione antiossidante e neurotrofica. Nelle forme con sintomatologia irritativa (pollachiuria, urgenza e dolore eiaculatorio) associata a presenza di leucociti nel secreto prostatico, utilizziamo la triade con antibioticoterapia + FANS/corticossteroidi + neurotrofici ed antiossidanti per un periodo massimo di 4-6 settimane. Nelle forme con dolore neuropatico ed in tutti i non-responder alla prima linea terapeutica utilizziamo l’associazione Duloxetina o Gabapentin associata a fisioterapia pelvica. Appare evidente che alla terapia farmacologica è quasi sempre opportuno associare le tecniche riabilitative di tipo conservativo incentrate su percorsi terapeutici estremamente individualizzati che hanno l’obiettivo di interrompere il circolo vizioso “ipertono-dolore” rendendo il paziente attivo e cosciente nel recupero di tutte le sue funzioni ^[15]. La psicoterapia, in particolare la terapia cognitivo-comportamentale, può essere utile per imparare a contrastare l’insorgenza di atteggiamenti ansioso-depressivi che inevitabilmente accompagnano la sintomatologia dolorosa cronica, ottenendo in tal modo una diminuzione della percezione soggettiva del dolore e quindi un minor consumo/abuso di farmaci antidolorifici ^[15,16]. Come già segnalato, per il trattamento del dolore pelvico si ricorre sempre più spesso anche all’integrazione nutraceutica. Antiossidanti e Neurotrofici hanno prodotto risultati incoraggianti nel trattamento della CPPS, dal momento che consentono potenzialmente di agire, oltre che sul sintomo dolore, anche sulle cause che ne sono all’origine ^[17]. Tra gli antiossidanti, l’Acido Alfa Lipoico (ALA) e la Superossido dismutasi (SOD) sono impiegati in ragione del loro duplice meccanismo d’azione, antidolorifico ed antinfiammatorio. Questi due potenti antiossidanti endogeni agiscono infatti contrastando l’eccessivo release locale di radicali liberi e la liberazione di mediatori pro-infiammatori dal mastocita iper-reattivo, riducendo la sintomatologia dolorosa e svolgendo al contempo un’azione antinfiammatoria a livello delle fibre sensitive periferiche dell’area pelvica ^[19,20]. I Neurotrofici come la N-Acetil-L-Carnitina (NALC) e la Vitamina B12, vengono invece impiegati allo scopo di risanare il danno a carico delle fibre nervose, ripristinandone la funzionalità e dunque la “normale” risposta agli stimoli nocicettivi ^[21-24]. Concludendo il dolore pelvico cronico è una patologia non rischiosa ma ad alto impatto sulla qualità di vita del paziente. Un corretto inquadramento diagnostico ed un approccio terapeutico multi disciplinare e sartorializzato apre per questi pazienti, spesso frettolosamente etichettati psicogeni, più ampi e luminosi orizzonti.

Dott. Maurizio Carrino  – Specialista in Urologia

BIBLIOGRAFIA

1. Speer LM, Mushkbar S, Erbele T. Chronic pelvic pain in women. Am Fam Physician 2016;93(5):380-7
2. Whitaker LH, Reid J, Choa A, McFee S, Seretny M, Wilson J, Elton RA, Vincent K, Horne AW. An Exploratory Study into Objective and Reported Characteristics of Neuropathic Pain in Women with Chronic Pelvic Pain. PLoS One. 2016 Apr 5;11(4):e0151950.
3. Latthe P, Latthe M, Say L, Gulmezoglu M, Khan KS. WHO systematic review of prevalence of chronic pelvic pain: a neglected reproductive health morbidity. BMC Public Health 2006;6:177
4. Bowen DK, Dielubanza E, Schaeffer AJ. Chronic bacterial prostatitis and chronic pelvic pain syndrome. BMJ Clin Evid. 2015;2015:1802. Published 2015 Aug 27.
5. Howard FM. Chronic pelvic pain. Obstet Gynecol. 2003 Mar;101(3):594-611.
6. Zondervan K, Barlow DH. Epidemiology of chronic pelvic pain. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14(3):403-14.
7. D. Grassi. Mastociti, Infiammazione e Comorbilità nel dolore sessuale femminile: il punto di vista dell’urologo. Centro di urologia funzionale, Hesperia Hospital, Modena.
8. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci (2007).
9. Graziottin A, Skaper SD, Fusco M. Mast cells in chronic inflammation, pelvic pain and depression in women. Gynecol Endocrinol. 2014 Jul;30(7):472-7.
10. Wesselmann U. Neurogenic inflammation and chronic pelvic pain. World J Urol. 2001 Jun;19(3):180-5.
11. Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain. Anesthesiology. 2018;129(2):343-366.
12. Allaire C, Williams C, Bodmer-Roy S, Zhu S, Arion K, Ambacher K, Wu J, Yosef A, Wong F, Noga H, Britnell S, Yager H, Bedaiwy MA, Albert AY, Lisonkova S, Yong PJ. Chronic pelvic pain in an interdisciplinary setting: 1-year prospective cohort. Am J Obstet Gynecol. 2018 Jan;218(1):114.e1-e12.
13. Thakkinstian A, Attia J, Anothaisintawee T, Nickel JC. α-blockers, antibiotics and anti-inflammatories have a role in the management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. BJU Int 2012;110(7):1014-22.
14. Vincent K, Evans E. An update on the management of chronic pelvic pain in women. Anaesthesia. 2021 Apr;76 Suppl 4:96-107.
15. Vural M. Pelvic pain rehabilitation. Turk J Phys Med Rehabil. 2018;64(4):291-299. Published 2018 Nov 4.
16. Urits I, Callan J, Moore WC, Fuller MC, Renschler JS, Fisher P, Jung JW, Hasoon J, Eskander J, Kaye AD, Viswanath O. Cognitive behavioral therapy for the treatment of chronic pelvic pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2020 Sep;34(3):409-426.
17. Sesti F, Capozzolo T, Pietropolli A, Collalti M, Bollea MR, Piccione E. Dietary therapy: a new strategy for management of chronic pelvic pain. Nutr Res Rev. 2011 Jun;24(1):31-8.
18. Bertolotto, F., Massone, A. Combination of Alpha Lipoic Acid and Superoxide Dismutase Leads to Physiological and Symptomatic Improvements in Diabetic Neuropathy. Drugs R D 12, 29–34 (2012).
19. Arisan ED, Arisan S, Kiremit MC, Tiğli H, Caşkurlu T, Palavan-Unsal N, Ergenekon E. Manganese superoxide dismutase polymorphism in chronic pelvic pain syndrome patients. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9(4):426-31.
20. Chiechio S, Copani A, Gereau RW 4th, Nicoletti F. Acetyl-L-carnitine in neuropathic pain: experimental data. CNS Drugs. 2007;21 Suppl 1:31-8; discussion 45-6.
21. Wilson AD, Hart A, Wiberg M, Terenghi G. Acetyl-l-carnitine increases nerve regeneration and target organ reinnervation – a morphological study. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2010 Jul;63(7):1186-95.
22. Buesing S, Costa M, Schilling JM, Moeller-Bertram T. Vitamin B12 as a Treatment for Pain. Pain Physician. 2019 Jan;22(1):E45-E52. PMID: 30700078.
23. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to vitamin B12 and contribution to normal neurological and psychological functions. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. EFSA Journal 2010; 8(10):1756.

L’Osteoartrosi (OA) è una patologia cronica, a carattere degenerativo, e invalidante caratterizzata da flogosi, con dolore e rigidità articolare, come risultante di un progressivo deterioramento della cartilagine articolare, dell’osso subcondrale e dei tessuti molli adiacenti ^[1]. Sebbene la patogenesi dell’OA non sia stata ancora chiaramente definita, la componente degenerativa della cartilagine articolare rappresenta l’evento centrale nello sviluppo della patologia ^[2]. L’OA colpisce il 50% della popolazione oltre i 50 anni, e colpisce maggiormente le articolazioni portanti, vale a dire quelle su cui grava il peso corporeo: le anche, le ginocchia, lo stesso rachide. In condizioni fisiologiche, la cartilagine, costituita per lo più da Acqua, Collagene, Glicosaminoglicani/Proteoglicani (i principali elementi strutturali) e Condrociti (le cellule che producono la cartilagine) agisce da cuscinetto ammortizzatore tra le articolazioni. Il logoramento progressivo del tessuto cartilagineo che si verifica in corso di OA causa, dunque, lo sfregamento diretto dei capi articolari, responsabile a sua volta di infiammazione, dolore e limitazione funzionale. La rilevanza epidemiologica dell’osteoartrosi è ben nota: secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’osteoartrosi sintomatica interessa il 9,6% degli uomini e il 18% delle donne dopo i 60 anni. Sebbene la prevalenza delle diverse forme artrosiche sia maggiore nella popolazione anziana, la malattia ha un’alta prevalenza anche nella popolazione giovanile, con conseguenze importanti sia sul piano economico che sociale ^[3]. Negli ultimi anni, è emersa una sempre più convincente associazione tra Osteoartrosi e Diabete ^[4-6]. In una metanalisi di 49 studi che ha coinvolto più di 1 milione di partecipanti, Louati et al. hanno dimostrato che la prevalenza complessiva di OA nella popolazione con DMT2 era maggiore che nella popolazione non diabetica ^[10]. Un altro studio in metaanalisi condotto nel 2016 da Courties A. e Sellam J., il Diabete Mellito tipo 2 è stato descritto come fattore di rischio indipendente per OA, riconoscendo l’impatto negativo come risultante della induzione dello stress ossidativo e della produzione di citochine pro-infiammatorie, ma anche perché l’età avanzata induce modifiche nei tessuti molli legate alla cronica elevata concentrazione di glcuosio (31). L’associazione tra Osteoartrosi e DMT2 avvalora, pertanto, l’ipotesi che l’OA non sia una patologia meramente meccanica, quanto piuttosto una “malattia metabolica”. Tale associazione sembrerebbe infatti trovare la sua origine nella condizione di infiammazione cronica e nell’alterazione metabolica che caratterizza entrambe le patologie. Sembrerebbe infatti che la deregolazione del metabolismo glucidico, l’aumentato stress ossidativo, la low-grade inflammation e l’accumulo dei prodotti di glicazione avanzata (AGE) possano affliggere la salute della cartilagine articolare, favorendo tanto l’insorgenza, quanto la progressione di OA, indipendentemente dal sesso, dall’età e dall’indice di massa corporea ^[4], anch’essi fattori di rischio condivisi tra le due patologie ^[7-9]. Il diabete non aumenta solo il rischio di OA, ma è anche associato ad una progressione più marcata del danno articolare e dunque ad un ricorso più precoce ad interventi di artroplastica del ginocchio e dell’anca ^[11]. Tali evidenze sono compatibili con i risultati di una ricerca pubblicata nel febbraio 2020 su Arthritis Care & Research nella quale è emerso che i pazienti con osteoartrosi e DMT2 sperimentano un maggiore dolore al ginocchio e un peggioramento dello stato fisico e mentale rispetto ai pazienti non diabetici ^[12]. I risultati di queste ricerche gettano le basi per arrivare a comprendere come possano interagire tra loro queste due importanti patologie, così da impostare trattamenti adeguati, utili a migliorare la qualità di vita delle persone affette. La terapia dell’OA ha l’obiettivo di alleviare il dolore, ridurre la disabilità e rallentare la progressione della patologia. Il Paracetamolo rappresenta il farmaco di prima scelta per il controllo del dolore ed è ben tollerato anche dalla popolazione diabetica. FANS e COX-2 inibitori dovrebbero invece essere presi in considerazione solo per quei pazienti che non rispondono al trattamento con Paracetamolo (a causa degli effetti collaterali sul medio-lungo periodo) e nel paziente diabetico vanno somministrati con particolare cautela, a causa della loro tendenza a potenziare l’attività dei farmaci antidiabetici, aumentando il rischio di pericolose crisi ipoglicemiche ^[13,14].

La terapia infiltrativa intra-articolare con Acido ialuronico o Cortisonici è riservata a quei pazienti che non hanno risposto a un programma di terapia non farmacologica, che non rispondono al trattamento con Paracetamolo o nei quali Fans e i COX-2 inibitori siano controindicati o siano risultati inefficaci ^[15]. Nei pazienti diabetici, tuttavia, le infiltrazioni di Cortisonici sono sconsigliate a causa dei possibili effetti collaterali (aumento della glicemia). Altra opzione terapeutica è la Terapia condroprotettiva, il cui scopo è quello di rallentare la progressione della malattia e stimolare i processi riparativi cartilaginei mediante la somministrazione dei costituenti elementari della cartilagine articolare. A tal proposito, la Società Italiana di Reumatologia (SRI) concorda sull’effetto della Glucosamina e del Condroitin solfato nella riduzione del dolore e nel miglioramento della funzionalità articolare ^[16-21]. La Glucosamina è un amminosaccaride, costituito da un derivato aminoacidico e da un residuo zuccherino (2 amino-2 deossi D glucosio) e costituisce il substrato preferenziale, il precursore della sintesi dei Glicosaminoglicani (GAGs) e dei proteoglicani cartilaginei: facile immaginarne, pertanto, elevate concentrazioni a livello connettivale, cartilagineo e ligamentoso. Le proprietà della N Acetil D Glucosamina si compendiano, quindi, nel mantenimento di uno stato di idratazione dei tessuti condrali, nella naturale resistenza degli stessi alle forze di trazione, nella elasticità, e nella resistenza alle sollecitazioni, anche di natura traumatica. Tanto attraverso un’alterazione positiva del metabolismo dei condrociti, la migliorata espressione nella produzione di acido ialuronico, e nella soppressione del processo flogistico a livello articolare, inibendo la produzione di citochine e mediatori bioumorali di detto processo ^[22].
La sua efficacia nel ridurre il dolore e nel migliorare la funzione articolare è stata confrontata con quella dell’Ibuprofene e del Piroxicam, due antinfiammatori ampiamente utilizzati nel trattamento dell’OA. I risultati di questi studi hanno dimostrato che l’efficacia della Glucosamina nel lenire il dolore articolare è simile a quella dell’Ibuprofene ^[23-25] ed è addirittura superiore a quella del Piroxicam ^[26], a fronte, in entrambi i casi, di un miglior profilo di tollerabilità. In commercio la Glucosamina è disponibile in diverse formulazioni: Glucosamina solfato, Glucosamina cloridrato e N-Acetil-D-Glucosamina (NAG). Queste tre forme di Glucosamina hanno meccanismi molecolari distinti e pertanto, mediano attività biologiche differenti. Shikhmanyz et al. hanno analizzato gli effetti metabolici della Glucosamina (GlcN) e della N-acetilglucosamina (GlcNAc) in condrociti articolari umani ^[27]. I risultati hanno mostrato che la Glucosamina inibisce in maniera non competitiva il trasporto facilitato del Glucosio all’interno di condrociti articolari umani attraverso un meccanismo che coinvolge la deplezione delle riserve intracellulari di ATP. Tali evidenze trovano supporto in altre pubblicazioni in cui si è dimostrato come la GlcN inibisca il trasporto facilitato del Glucosio all’interno delle cellule insulino-sensibili, aumentando di fatto il rischio di sviluppare quadri di Insulino-resistenza ^[28,29]. Di contro, la GlcNAc si è dimostrata in grado di promuovere l’ingresso del Glucosio all’interno delle cellule, senza influenzare in alcun modo l’espressione in membrana dei trasportatori del glucosio (GLUTs). Il Glucosio non serve solo come fonte di energia per la cellula, ma rappresenta anche il principale precursore per la sintesi dei Glicosaminoglicani, gli elementi strutturali essenziali della matrice cartilaginea. Al fine di analizzare l’effetto di questi due aminozuccheri sul processo di sintesi dei GAGs, condrociti articolari umani sono stati incubati sia con la GlcN che con la GlcNAc. I risultati hanno dimostrato che la GlcN inibisce la sintesi endogena dei GAGs e dell’Acido ialuronico, mentre la GlcNAc aumenta i livelli d’espressione della Ialuronato sintasi 2, l’enzima chiave nella via biosintetica dell’Acido ialuronico ^[27]. Difatti, tra le diverse forme di Glucosamina, la N-Acetil-D-Glucosamina è l’unica ad aver ottenuto una specifica indicazione salutistica da parte del Ministero della salute, in virtù della sua documentata capacità di stimolare la sintesi dell’acido ialuronico ^[30]. Sulla base ai dati a oggi disponibili, è dunque possibile affermare che la N-Acetil-D-Glucosamina (NAG), somministrata per via orale, sembra produrre una buona attenuazione del dolore e della rigidità articolare con un’efficacia simile o addirittura superiore a quella dei classici antinfiammatori, ma con miglior profilo di tollerabilità. Tra le diverse formulazioni disponibili, la N-Acetil-D-Glucosamina è da preferirsi nel paziente diabetico in virtù della sua peculiare capacità di non aumentare il rischio di insulino-resistenza.

Dott. Gaetano Cervera  – Specialista in Ortopedia e Traumatologia

BIBLIOGRAFIA

1. Altman RD. The syndrome of osteoarthritis. J Rheuma tol 1997; 24: 766-7.
2. MacDonald Wood A, Brock TM, Heil K, Holmes R, Weusten A. A Review on the Management of Hip and Knee Osteoarthritis. Int J Chronic Dis. 2013; 2013: 845015.
3. De Filippis L, Gulli S, Caliri A, Romano C, Munaò F, Trimarchi G, La Torre D, Fichera C, Pappalardo A, Triolo G, Gallo M, Valentini G, Bagnato G; Gruppo OASIS (Osteoarthritis South Italy Study). Epidemiologia e fattori di rischio dell’osteoartrosi: review della letteratura e dati dal progetto OASIS [Epidemiology and risk factors in osteoarthritis: literature review data from “OASIS” study]. Reumatismo. 2004 Jul-Sep;56(3):169-84. Italian.
4. Piva SR, Susko AM, Khoja SS, Josbeno DA, Fitzgerald GK, Toledo FG. Links between osteoarthritis and diabetes: implications for management from a physical activity perspective. Clin Geriatr Med. 2015 Feb;31(1):67-87, viii.
5. Veronese N, Cooper C, Reginster JY, Hochberg M, Branco J, Bruyère O, Chapurlat R, Al-Daghri N, Dennison E, Herrero-Beaumont G, Kaux JF, Maheu E, Rizzoli R, Roth R, Rovati LC, Uebelhart D, Vlaskovska M, Scheen A. Type 2 diabetes mellitus and osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2019 Aug;49(1):9-19.
6. Aiello FC, Trovato FM, Szychlinska MA, Imbesi R, Castrogiovanni P, Loreto C, Musumeci G. Molecular Links Between Diabetes and Osteoarthritis: The Role of Physical Activity. Curr Diabetes Rev. 2017;13(1):50-58.
7. Visser AW, de Mutsert R, le Cessie S, den Heijer M, Rosendaal FR, Kloppenburg M, et al. The relative contribution of mechanical stress and systemic processes in different types of osteoarthritis: the NEO study. Ann Rheum Dis. 2015;74(10):1842–7.
8. Teodoro JS, Varela AT, Rolo AP, Palmeira CM. High-fat and obesogenic diets: current and future strategies to fight obesity and diabetes. Genes Nutr. 2014;9(4):406.
9. Scheen AJ, Van Gaal LF. Combating the dual burden: therapeutic targeting of common pathways in obesity and type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):911–22.
10. Louati K, Vidal C, Berenbaum F, Sellam J. Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature review and meta-analysis. RMD Open. 2015;1(1):e000077.
11. Schett G, Kleyer A, Perricone C, et al. Diabetes is an independent predictor for severe osteoarthritis: results from a longitudinal cohort study. Diabetes care. 2013 Feb;36(2):403–409.
12. Eitner A, Culvenor AG, Wirth W, Schaible HG, Eckstein F. Impact of Diabetes Mellitus on Knee Osteoarthritis Pain and Physical and Mental Status: Data From the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Apr;73(4):540-548.
13. 3. Kolasinski SL et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Research 2020.
14. Schnitzer TJ; American College of Rheumatology. Update of ACR guidelines for osteoarthritis: role of the coxibs. J Pain Symptom Manage. 2002 Apr;23(4 Suppl):S24-30; discussion S31-4.
15. Va/Dod Clinical Practice Guideline for the Non-Surgical Management of Hip & Knee Osteoarthritis. Version 1.0 – 2014
16. Ariani A, Manara M, Fioravanti A, Iannone F, Salaffi F, Ughi N, Prevete I, Bortoluzzi A, Parisi S, Scirè CA. The Italian Society for Rheumatology clinical practice guidelines for the diagnosis and management of knee, hip and hand osteoarthritis. Reumatismo. 2019 Sep 23;71(S1):5-21.
17. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163:1514–22.
18. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, Blanco FJ, Benito P, Martín-Mola E, Paulino J, Marenco JL, Porto A, Laffon A, Araújo D, Figueroa M, Branco J Arthritis Rheum. 2007 Feb; 56(2):555-67.
19. Chondroprotective activity of N-acetylglucosamine in rabbits with experimental osteoarthritis. Shikhman AR, Amiel D, D’Lima D, Hwang SB, Hu C, Xu A, Hashimoto S, Kobayashi K, Sasho T, Lotz MK Ann Rheum Dis. 2005 Jan; 64(1):89-94.
20. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Hochberg MC Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun; 18 Suppl 1():S28-31.
21. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Beaulieu A, Bessette L, Morin F, Abram F, Dorais M, Pelletier JP Ann Rheum Dis. 2011 Jun; 70(6):982-9.
22. Glucosamina: la soluzione naturale per l’osteoartrosi? Foglio di Informazione Professionale INTESA n°131_28 giugno 2004.
23. Muller-Fa ¨ βbender H, Bach GL, Haase W, et al. Glucosamine use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Osteoarthritis Cartilage 1994; 2: 61-9
24. Qiu GX, Gao SN, Giacovelli G, Rovati L, Setnikar I. Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Arzneimittelforschung. 1998 May;48(5):469-74.
25. Lopes Vaz A. Double-blind clinical evaluation of the relative efficacy of ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthrosis of the knee in out-patients. Curr Med Res Opin. 1982;8(3):145-
26. Rovati LC, Giacovelli G, Annefeld M, et al: A large, randomised, placebo controlled, doubleblind study of glucosamine sulfate vs. piroxicam and vs. their association, on the kinetics of the symptomatic effect in knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1994;2(suppl 1): 56.
27. Shikhman AR, Brinson DC, Valbracht J, Lotz MK. Differential metabolic effects of glucosamine and N-acetylglucosamine in human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Aug;17(8):1022-8.
28. Hresko RC, Heimberg H, Chi MM, Mueckler M. Glucosamine-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is caused by depletion of intracellular ATP. J Biol Chem 1998;273:20658e68. Courties A., Sellam J
29. Nelson BA, Robinson KA, Buse MG. High glucose and glucosamine induce insulin resistance via different mechanisms in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2000;49:981e91.
30. Ministero della Salute. Altri nutrienti e altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico (Revisione settembre 2019).
31. Courties A. , Sellam J. “Osteoarthritis and Type 2 Diabetes Mellitus: what are the links?” ; Diabetes Res Clin Pract 2016 Dec, 122: 198-206.